No se sabe con exactitud cuánto dura la protección de las vacunas, en especial contra la variante ómicron. Pero estudios de variantes anteriores han sugerido que la vacunación contra el COVID-19 protege contra la infección y la enfermedad leve por varios meses, mientras que la protección contra la enfermedad grave es más duradera, del orden de seis meses o más.
Una revisión sistemática de estudios realizados antes de ómicron, por ejemplo, encontró que para las cuatro vacunas más utilizadas a nivel mundial, la protección contra la enfermedad grave para aquellas personas con el esquema completo de vacunación disminuyó aproximadamente 10 puntos porcentuales con el tiempo, pero se mantuvo por sobre el 70% a los seis meses. Por el contrario, la protección contra la infección o enfermedad sintomática disminuyó más rápidamente, cayendo entre 20 y 30 puntos porcentuales a los seis meses. Algunas disminuciones fueron más pronunciadas en las personas mayores.
Debido a la disminución de la inmunidad y la capacidad de algunas variantes del coronavirus para también evadir la inmunidad, los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades recomiendan que la mayoría de las personas reciban una dosis de refuerzo, la cual puede restaurar parte de la protección. Las personas mayores de 50 años de edad y las personas con inmunodepresión también pueden acceder a una segunda dosis de refuerzo de las vacunas de ARNm.